Plasticidad epitelial: algunas lecciones desde el desarrollo embrionario hasta la progresión tumoral

Artículo publicado en abril de 2010

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2010.04.1


Amparo Cano
Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols". CSIC-UAM
28029 Madrid
This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.

 

Descargar artículo (pdf)

 

La metástasis es la consecuencia más dramática del proceso tumoral, responsable de la mortalidad en la mayoría de los pacientes de cáncer. A pesar de los notables avances en el tratamiento del cáncer de las últimas décadas, el control de la metástasis sigue siendo uno de los retos más importantes de la investigación oncológica.

 

La generación de metástasis es un proceso de una enorme complejidad biológica a nivel molecular, celular y tisular, en donde además de las alteraciones adquiridas por las células tumorales, sus interacciones con el entorno son esenciales para las diferentes etapas que abarca el proceso. De hecho, las células tumorales se embarcan en un prodigioso y arriesgado viaje desde su localización inicial en el tumor de origen hasta su destino final, un tejido u órgano distante, donde si las condiciones son apropiadas darán lugar a un tumor secundario o metástasis. A lo largo de este complejo viaje, las células tumorales tienen que atravesar diferentes barreras físicas y establecer interacciones con diferentes entornos, como el tejido de origen del tumor primario, el tejido subyacente al mismo, los vasos sanguíneos o linfáticos, y el órgano de destino.

La enorme complejidad del proceso de metástasis ha impedido tener un cierto conocimiento del mismo hasta muy recientemente. El desarrollo de las potentes tecnologías de biología molecular y celular, los análisis genómicos masivos, el desarrollo de modelos animales y la introducción de técnicas de bioluminiscencia y microscopia intravital, entre otros, está permitiendo un avance exponencial en el conocimiento de los procesos que subyacen a la metástasis. Así, hemos empezado a conocer como las células tumorales inician el viaje (la invasión local), como se intravasan o diseminan en el torrente circulatorio, o como colonizan órganos específicos en función del origen del tumor primario (la órgano-especificidad de la metástasis). Aunque este conocimiento es todavía muy fragmentario, algunos de los avances recientes permiten ir aportando claves para el conocimiento del proceso, con la esperanza de que en un fututo próximo se puedan convertir en nuevas estrategias terapéuticas.

Uno de los avances significativos ha sido la caracterización del proceso de invasión a nivel celular y molecular. La invasión local implica cambios profundos en la adhesión y en las propiedades proteolíticas y migratorias de las células tumorales que favorecen su disociación celular, la degradación de la matriz extracelular y la migración a los tejidos adyacentes. En los carcinomas (tumores derivados de epitelios, que representan más del 85% de los diferentes tipos tumorales) los cambios coordinados de la invasión son reminiscentes del proceso de transición epitelio-mesénquima (TEM), esencial en el desarrollo embrionario. El proceso de TEM, y el inverso de transición mesénquima-epitelio (TME), se definió a finales de los años 60 del pasado siglo por Margaret Hay en el desarrollo embrionario. Actualmente, se sabe que la plasticidad epitelial subyacente a estos procesos es fundamental en diferentes etapas del desarrollo embrionario; así la TEM transitoria es esencial para etapas iniciales, como la gastrulación y migración de las células de la cresta neural, y que diferentes eventos de TEM y de TME ocurren de manera dinámica durante la organogénesis. El conocimiento del proceso de TEM vino acompañado de otro conocimiento básico en el desarrollo embrionario, el papel morfogénetico de las cadherinas (receptores de adhesión célula-célula dependientes de calcio), definido por Masatoshi Takeichi durante los años 70 del pasado siglo. Estos trabajos pioneros demostraron un papel primordial de la cadherina-E (cadherina epitelial) en el establecimiento de las interacciones entre las células epiteliales embrionarias y en el mantenimiento de la homeostasis de los epitelios. De manera que la cadherina-E es la molécula epitelial por excelencia, mientras que su pérdida funcional es un requisito para los procesos de TEM. El papel originario de la cadherina-E en el desarrollo embrionario y en la homeostasis epitelial estimuló enormemente el estudio de esta molécula en modelos tumorales y carcinomas humanos en la última década del pasado siglo. Ello llevó a caracterizar la pérdida funcional de cadherina-E asociada a la progresión de carcinomas y, significativamente, a establecer su papel como molécula anti-invasiva.

Casi simultáneamente, se describieron los primeros factores de transcripción responsables de la TEM embrionaria en diferentes sistemas, varios factores de la familia de dedos de zinc Snail. Y justo al inicio del siglo actual el factor Snail1 fue descrito como un represor transcripcional de cadherina-E e inductor de TEM y de invasión tumoral. Desde entonces, se han descrito varios represores adicionales de cadherina-E e inductores de TEM, de diferentes familias. Todos ellos participan en procesos de invasión y en otras etapas de la metástasis, y su expresión en diferentes tipos de carcinomas se asocia a características clínicas, como invasión linfática, metástasis a distancia o recurrencia. Significativamente, estos factores de transcripción participan en procesos de TEM y/o migración embrionaria, poniendo de manifiesto que las células tumorales recapitulan parte de los procesos embrionarios durante la invasión local y posiblemente otras etapas de la metástasis. En especial, los procesos que implican plasticidad epitelial y adquisición de migración celular. Además, diversos estudios recientes están abriendo nuevas expectativas sobre la implicación de la plasticidad epitelial y la TEM en el proceso tumoral. Así, se han relacionado con la adquisición de características propias de células troncales o con la resistencia a tratamiento, lo que puede ser relevante para futuras estrategias prognósticas y/o terapéuticas.

 

Plasticidad epitelial

Figura. A) Representación del proceso de TEM en la invasión tumoral y su dinámica en otros estadios. Reproducido con permiso de (Peinado et al., Nat Rev Cancer, 7, 415-28, 2007)©Macmillan Publishers, 2007. B) Esquema de los principales eventos celulares del proceso de TEM.

 

 

 

 

 

 

REFERENCIAS

 

1. Birchemeir, W. and Behrens, J. (1994). Cadherin expression in carcinomas: role in the formation of cell junctions and in prevention of invasiveness. Biochim. Biophys. Acta, 1198: 11-26.
2. Hay, ED (1995). An overview of epithelio-mesenchymal transformation. Acta Anat (Basel), 154: 8-20.
3. Takeichi, M. (1995). Morphogenetic role of classic cadherins. Curr Op Cell Biol., 7: 617-629.
4. Thiery, J.P. (2002). Epithelial-mesenchymal transitions in tumour progression. Nat Rev Cancer, 2: 442-454.
5. Peinado, H., Olmeda, D. and Cano, A (2007). Snail, ZEB and bHLH factors in tumour progression: an alliance against the epithelial phenotype? Nat Rev Cancer, 7: 415-428.
6. Thiery, J.P., Acloque, H., Huang, R.Y.J. and Nieto, M.A. (2009). Epithelial mesenchymal transitions in development and disease. Cell, 139: 871-890.

 

 

Ver artículos de otros meses

 

Entrevista

Amparo Cano
Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols". CSIC-UAM
This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.

 

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica? ¿Le influyó alguien de forma especial?

R.- Es difícil establecerlo, se podría decir que fue un cúmulo de situaciones e influencias muy importantes durante los últimos años de bachillerato y en la Universidad. De la primera etapa, me gustaría mencionar a mi profesora de ciencias en el colegio de Cieza, Dña. Alicia Montes, que nos inculcó el rigor científico y estimuló mi interés por conocer los fundamentos de la vida, aunque de forma muy amplia. Al llegar a la Universidad de Murcia y durante el primer curso, entonces selectivo, el profesor de Biología, Dr. Francisco Savater, estimuló definitivamente mi interés por las ciencias de la vida, por conocer los fundamentos de la organización celular a nivel bioquímico, lo que me llevó a estudiar Biología para lo que me trasladé a la Universidad de Valencia. Durante el último año de carrera, descubrí la fascinación de la todavía incipiente Biología Molecular, gracias al impulso y entusiasmo de dos jóvenes profesores, Ricardo Flores y Rafael Garro, quienes me estimularon a realizar la tesis doctoral y me recomendaron trasladarme a Madrid. Creo que el seguir aquel consejo y desplazarme a Madrid definió definitivamente mi vocación científica, al tener la enorme suerte de realizar la tesis en el entorno de un grupo entusiasta de jóvenes investigadores (Ángel Pestaña, Roberto Marco y Jesús Sebastián, entre otros) que iniciaban un proyecto tremendamente innovador para la época y el entorno, sobre la biología molecular del desarrollo. 

 

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional? ¿La repetiría en  su  totalidad?

R.- Realicé la Tesis Doctoral en el entonces Instituto de Enzimología del CSIC, bajo la dirección del Dr. Angel Pestaña sobre acetilación de histonas en el desarrollo del crustáceo Artemia. Me trasladé después a Estados Unidos donde realicé dos estancias postdoctorales: en la Universidad de Michigan, con el Prof Lewis J. Kleinsmith, donde aprendí las bases de la ingeniería genética, y en el Masachussetts Institute of Technology (MIT) con el Prof. Malcolm L. Gefter, donde me incorporé a un proyecto en colaboración con el Prof. Philip A. Sharp (que acababa de describir el proceso de splicing) y que nos llevó a caracterizar el primer sistema de transcripción in vitro para células eucarióticas. Sin duda, esta última fue una etapa esencial en mi formación científica, por la excelencia del entorno, la talla de los investigadores, y el entusiasmo por acercarme e investigar en un tema totalmente novedoso con quizás los mejores de esa área en aquel momento. Tras regresar al Instituto de Enzimología como becaria postdoctoral, obtuve una plaza de Profesor Titular de Universidad en 1984, incorporándome al Dpto de Bioquímica de la UAM, donde vengo desarrollando mi actividad profesional desde entonces, en el seno del centro mixto Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols" CSIC-UAM.
Es difícil pensar desde la perspectiva actual que repetiría exactamente todas y cada una de las etapas de mi trayectoria profesional, seguramente cometí muchos errores. En lo esencial creo que si la repetiría, ya que cada una de ellas ha aportado un componente determinante de mi formación que considero multi-disciplinar y han sido importantes, incluso a veces cruciales, para mi trayectoria profesional.
 

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las  características que definen a un buen ivestigador? ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- Iniciativa, creatividad, capacidad crítica, entusiasmo, una enorme capacidad de trabajo y buena capacidad de relación con otros científicos.
El principal consejo que daría a los que se inician en la carrera científica es mantener el interés por ahondar en el conocimiento y el entusiasmo en el descubrimiento. Actualmente, existe una enorme presión por obtener publicaciones científicas casi desde el inicio de la formación científica, como elemento esencial para la continuación en la carrera científica. Sin embargo, a menudo se olvida que la formación científica y la carrera investigadora es una auténtica carrera de fondo, y que sin el avituallamiento continuo que proporciona el mantener el interés por descubrir, difícilmente se conseguirá formar un buen/buena científico/científica. 
  

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué  consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia?

R.- Hace algo más de 20 años, iniciamos el estudio del papel de las cadherinas, en especial la cadherina-E, en modelos tumorales y poco después en tumores humanos (en colaboración con los Dres. Carlos Gamallo y José Palacios, entonces patólogos del Hospital La Paz de Madrid), asi como sobre las bases moleculares de la regulación de su expresión. Ello nos llevó a caracterizar un mecanismo de represión de cadherina-E y a identificar posteriormente factores represores de su transcripción, como Snail1 (en colaboración con los Dres. Angela M. Nieto y Francisco Portillo), Snail2 y factores bHLH, que a su vez son fuertes inductores del proceso de transición epitelio-mesénquima (TEM). Actualmente, nuestros estudios se centran en investigar diversos mecanismos moleculares que regulan la actividad funcional de estos factores a nivel transcripcional y post-transcriptional, las interrelaciones genéticas y funcionales entre los diferentes factores, así como en entender el papel funcional del proceso de TEM en tumores humanos. Además, estamos interesados en entender la participación de una familia de enzimas, las lisil oxidasas, en este proceso. La relevancia de estos estudios reside en la implicación actual del proceso de TEM y, de forma más general, la plasticidad epitelial en la invasión tumoral y la metástasis.  

 

P.- ¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance científico del siglo XX?

R.- Para mi ha sido, sin duda, el descubrimiento de la doble hélice por Watson y Crick a mediados del siglo XX. Sin ello, ninguno de los conocimientos y avances actuales de la biología molecular y sus aplicaciones hubieran sido posibles. 

 

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España?

R.- La carrera científica en sus primeras etapas (formación pre- y post-doctoral) está articulada de manera acorde con otros países de nuestro entorno y, en términos generales, se puede decir que es adecuada. Sin embargo, falta una clara definición en la articulación de la esencial etapa posterior, la incorporación de nuevos investigadores al sistema. Todavía descansa mayoritariamente en procesos de funcionarización en los principales organismos públicos de investigación (CSIC, Universidades), lo que encorseta enormemente y dificulta la incorporación de jóvenes investigadores. Ello conlleva además, en la mayoría de casos, la incorporación de líneas de investigación independientes, lo que dificulta además el mantenimiento de muchos grupos de investigación con una masa crítica adecuada para la investigación científica actual en nuestra área. En mi opinión, se debería realizar un verdadero esfuerzo por flexibilizar las vías de incorporación de personal científico, mediante sistemas adecuados de contratación, a la vez que ampliar las posibilidades de acceder a la carrera científica, bien como investigadores independientes o bien como investigadores colaboradores en el seno de un grupo establecido. Este tipo de fórmulas funcionan adecuadamente en otros países de nuestro entorno y las deberíamos imitar.

Perfil biográfico

Amparo Cano
Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols". CSIC-UAM
This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.

 

Nació en Cieza (Murcia) en 1952, licenciada en Ciencias Biológicas por la Universidad de Valencia, y doctorado en la Universidad Autónoma de Madrid. Realizó su formación postdoctoral en Estados Unidos, en la Universidad de Michigan y en el MIT. Actualmente es Catedrática de Bioquímica y Biología Molecular en la UAM, donde compagina su actividad docente con la actividad investigadora dentro del centro mixto Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols" (CSIC-UAM). Ha realizado contribuciones en diferentes áreas de la biología y oncología molecular, destacando sus aportaciones al conocimiento del papel de la cadherina-E en cáncer y mecanismos de regulación transcripcional. El trabajo del grupo que dirige ha contribuido a la identificación de varios inductores de TEM, sus mecanismos de regulación y al estudio de este proceso en tumores humanos.
Ha desempeñado diversos cargos académicos y en comités científicos nacionales e internacionales. Premio nacional L'Oreal UNESCO "for Women in Science", 2009.

Protector Members