La Proinsulina en acción: salvar o no salvar células en desarrollo y degeneración

Artículo publicado en diciembre de 2009

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2009.12.1


Flora de Pablo
Programa de Medicina celular y Molecular. Centro de Investigaciones Biológica (CSIC)
28040 Madrid
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Ser un organismo multicelular y mantener la forma (fenotipo) y función a lo largo de la vida, requiere el control exquisito del número de células vivas y sus características. Ello está regulado por señales intercelulares e intracelulares, muy precisas, que mantienen una conversación celular. En este breve artículo repasamos la participación de la proinsulina en esta comunicación y sus posibles implicaciones terapéuticas.

 

Cuando se descubrió que la hormona que ayuda a salvar la vida de los pacientes diabéticos, la insulina, era sintetizada como otra proteína precursora en el páncreas, la Proinsulina, en los años 60 del siglo pasado, no se pensó que tuviera una acción por sí misma. La sorpresa para quienes estudiábamos su aparición en el embrión de vertebrados (1) o para quienes buscaban su origen evolutivo (2) fue encontrar proinsulina o proteínas similares antes del desarrollo del páncreas y en animales que no tienen páncreas. El hallar pequeñas cantidades de proinsulina en el embrión en fase de cierre del tubo neural y en la retina neural durante el desarrollo del ojo, y demostrar que era un factor modulador de la muerte celular por apoptosis, abrió el campo a considerar al precursor de la insulina un factor con funciones propias. Salvar o no salvar células en esas zonas dependía de la cantidad de proinsulina disponible o de la actividad de su receptor (1). Valía la pena tratar de entender como se regulaba su RNA mensajero en distintos tejidos en desarrollo. La regulación de la expresión del gen de la insulina, utiliza varias estrategias moleculares para asegurarse los niveles controlados que se requieren para sus funciones embrionarias, no metabólicas. En el embrión prepancreático se producen dos RNA mensajeros de proinsulina, más largos que el RNA mensajero pancreático y que difieren de éste en su extremo 5´ no traducido. Ambas formas embrionarias tienen disminuida su actividad traduccional respecto al RNA mensajero pancreático. Y ello es relevante porque demasiada proinsulina también es devastadora para el embrión (3). Adicionalmente a estos RNAs mensajeros, hemos encontrado dos formas quimera que se originan por la fusión del RNA de la tirosina hidroxilasa (TH) y el de la proinsulina (Figura 1), y que generan dos nuevas isoformas de TH que tienen disminuida su actividad funcional respecto a la forma típica de los tejidos nerviosos. Dado que ambas, TH y proinsulina, estan expresadas en el corazón en desarrollo, es interesante estudiar si actúan, independientes o de forma coordinada, en la cardiogénesis. Otra implicación importante de la acción temprana de la proinsulina en desarrollo sería su potencial relación con algunas de las malformaciones congénitas de los hijos de madre diabética (4).

Estas acciones y regulación estricta de la proinsulina del embrión en desarrollo implican un nuevo paradigma de doble funcionalidad, de un precursor hormonal y la hormona madura, en distintos contextos biológicos. Era conocido, sin embargo, que otros miembros de la familia de la insulina (los IGFs) tenían un amplio espectro de acciones fetales y postnatales. En nuestro laboratorio hemos podido caracterizar una de las acciones más tempranas, la regulación de la diferenciación de las células madre neurales del bulbo olfatorio a neuronas y células gliales (5). En el otro extremo del ciclo vital, las rutas de señalización de la insulina e IGFs (no se sabe aún si de la proinsulina) han sido relacionadas con el envejecimiento, y su manipulación podría ser una herramienta más para frenar procesos de neurodegeneración (6).

Una enfermedad donde esta aproximación es especialmente prometedora es en la degeneración de los fotorreceptores que tiene lugar en la Retinosis Pigmentaria. La proinsulina ha demostrado, en un modelo en ratón, ser capaz de retrasar la pérdida de visión y la apoptosis de los conos y bastones de la retina afectada por esta enfermedad.
(Figura 1). Desarrollar la proinsulina como posible fármaco para tratar esta patología en humanos, es el objeto prioritario de la empresa de base tecnológica (ProRetina Therapeutics) que han fundado un grupo de miembros de nuestro laboratorio, junto a colaboradores de la Universidad de Alcalá de Henares y la Universidad Autónoma de Barcelona.

 

Proinsulina: de la regulación génica en el desarrollo al tratamiento de la  Retinosis Pigmentaria

 

 

REFERENCIAS

1- Hernández-Sánchez, C., Mansilla, A. de la Rosa, E.J. De Pablo, F. Proinsulin in development: new roles for an ancient prohormone. Diabetología 49,1142, 2006

2- De Meyts, P. Insulin and its receptor: structure, function and evolution. BioEssays 26, 1351, 2004

3- Mansilla, A., López-Sánchez, C., de la Rosa, E.J., García-Martínez, V., Martínez-Salas, E., De Pablo, F, Hernández-Sánchez, C. Developmental Regulation of a proinsulin mRNA generated by intron retention. EMBO Reports. 6, 11, 2005

4- Dheen, S.T., Tay, S.S. Boran, J., Ting, L.W., Kumar, S.D., Fu, J., Ling, E.A. Recent studies on neural tube defects in embryos of diabetic pregnancy: an overview. Curr. Med. Chem. 16, 2345, 2009

5- Otaegi , G., Yusta-Boyo, M.J., Vegaño-Vera, E. Méndez-Gómez, H.R. Carrera, A.C., Abad, J.L., González, M., de la Rosa, E.J., Vicario-Abejón, C., De Pablo, F. Modulation of the PI3Kinase/Akt signalling pathway by IGF-I and PTEN regulates the differentiation of neural stem/precursor cells. J. Cell Sci. 119, 2739, 2006

6- Cohen E., Dillin, A. The insulin paradox: aging, proteotoxicity and neurodegeneration.
Nature Rev. Neurosci. 9, 759, 2008

 

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Entrevista

Flora de Pablo
Programa de Medicina celular y Molecular. Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC)
28040 Madrid
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P.- ¿Podría resumirnos su trayectoria profesional?

R.- Comencé a estudiar Medicina en Salamanca en 1969 (el año que Dorothy Crowfoot Hodkin resolvió en Oxford por cristalografía de Rayos-X la estructura tridimensional de la insulina). Al terminar, en 1975, hice la Tesis Doctoral en hormonas tiroideas, a la vez que me especializaba como MIR en Endocrinología y Nutrición en el Hospital Clínico de Salamanca. Pensé que necesitaba más formación investigadora (y quería ver otros entornos), y elegí la insulina y su receptor como tema para mi estancia postdoctoral en Bethesda (EEUU), donde llegué a los NIH en 1980. A pesar de mi interés en la Diabetes, el proyecto que mi tutor, Jesse Roth, me propuso era lo que hoy llamaríamos de "evo-devo": estudiar la aparición de la insulina en el desarrollo temprano en modelos no mamíferos. Volví a España durante dos años (1982-84) en los que trabajé como médico-endocrinóloga en el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau en Barcelona, pero mi vocación investigadora ya se había hecho más fuerte que la clínica y retorné a los NIH durante 7 años más. He trabajado también en el California Institute of Technology (Caltech, EEUU). Monté el laboratorio en el Centro de Investigaciones Biológicas del CSIC en 1991, y tuve la fortuna de que se incorporara conmigo al año siguiente el neurobiólogo del desarrollo Enrique J. de la Rosa, lo que nos ha permitido un esfuerzo sinérgico. Tras un paréntesis en 2007-08 para dirigir el Instituto de Salud Carlos III, sigo desarrollando trabajo de investigación en el CIB de Madrid.

 

P.- ¿La repetiría en su totalidad?

R.- Sí, repetiría en su totalidad esta trayectoria, aparentemente en "zig-zag", porque me ha dado una visión muy amplia de la biomedicina.

 

P.- ¿Podría describirnos brevemente en que consiste su línea de investigación actual y cual es su trascendencia?

R.- Tras descubrir que la presencia de la insulina y sus receptores precedían en el embrión de pollo al desarrollo del páncreas, he dedicado más de 25 años junto a mis colaboradores/as a explorar el papel que esta hormona, en su forma precursora, la Proinsulina, sus receptores y otros factores relacionados (los IGFs) tienen durante el desarrollo embrionario. Pronto vimos que la neutralización de la acción de la Proinsulina era devastadora para el embrión, durante la formación del tubo neural y el principio de la organogénesis, incluso causando malformaciones y muerte. Los efectos no eran los metabólicos que tiene la insulina pancreática postnatalmente, sino que eran efectos más parecidos a los de factores de crecimiento, en proliferación y supervivencia celular.
Analizando la regulación molecular del RNA mensajero de la Proinsulina, comprobamos que era muy sofisticada, con transcritos más largos en el embrión temprano que en el páncreas, pero que producían menos Proinsulina. El nivel de esta proteína debe ser el justo, ni mucho ni demasiado poco, para permitir la supervivencia celular adecuada, controlando finamente el proceso de muerte celular programada (apoptosis). La Proinsulina/insulina, tanto en la escala evolutiva como en el desarrollo de los invertebrados y vertebrados, es otras muchas cosas antes que hormona pancreática. Se produce localmente en la retina en desarrollo, donde regula una fase de muerte celular temprana que afecta a las células proliferativas y a las neuronas recien diferenciadas. Este proyecto de investigación básica ha sido la base del proyecto de investigación aplicada que desarrolla Enrique J. de la Rosa en el grupo, centrado en una posible terapia para la Retinosis Pigmentaria. Además, con Catalina Hernández, hemos iniciado el estudio de la regulación de la expresión de Proinsulina en el corazón embrionario, y hemos comprobado que induce marcadores de diferenciación cardiaca. La trascendencia principal de nuestro trabajo es definir un nuevo paradigma de acción de una molécula precursora hormonal, la Proinsulina, que se creía sin actividad directa, y que ha resultado esencial en el desarrollo temprano y, quizá, una nueva herramienta terapéutica en patologías neurodegenerativas.
Nuestro laboratorio ("3D: desarrollo, diferenciación, degeneración") actualmente también incluye proyectos de diferenciación celular en el modelo de Dyctiostelium (coordinado por Teresa Suárez) y de autofagia celular (liderado por Patricia Boya), de los que esperamos seguir aprendiendo. El grupo tiene, por otra parte, una decidida voluntad de transferencia del conocimiento y se han solicitado 4 patentes en los distintos temas desde 2006.

 

P.- ¿Cómo ve el futuro de esta área científica?

R.- El futuro de hallar nuevas funciones en el desarrollo para moléculas con conocidas acciones endocrinas y de señalización en el adulto, es muy prometedor. Ello nos permitirá posiblemente buscar aplicaciones en terapias celulares avanzadas y medicina regenerativa.

 

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador o investigadora?

R.- Interés por descubrir realmente, capacidad de relacionar hallazgos, disciplina de trabajo, resistencia ante las dificultades, visión y compromiso a largo plazo y, para la gente senior, saber consolidar un equipo con los y las mejores.

 

Perfil biográfico

Flora de Pablo
Programa de Medicina celular y Molecular. Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC)
28040 Madrid
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Flora de Pablo (Salamanca 1952) es Profesora de Investigación del CSIC (Consejo Superior de Investigaciones Científicas) en el Centro de Investigaciones Biológicas de Madrid. Dirige el Lab 3D: Desarrollo, Diferenciación y Degeneración, grupo que inició en 1991. Tiene una hija.

 

Licenciada en Medicina (1975) con Premio Extraordinario, Doctora en Medicina (1979) y Diplomada en Psicología por la Universidad de Salamanca. Trabajó durante 10 años en Estados Unidos en los National Institutes of Health (Bethesda) y en el Instituto de Tecnología de California (Caltech, Pasadena). Su campo de trabajo es la Biología molecular y celular del desarrollo, incluyendo las células madre. Estudia la regulación de la expresión de la insulina, de su familia de proteínas y receptores y sus acciones en el desarrollo, especialmente en la neurogénesis y cardiogénesis. ( 5 sexenios acreditados de investigación). Académica Correspondiente de la Real Academia Nacional de Farmacia y Académica de la Russian Academy of Nature and Society (Armenian Branch, electa 2008). Ha sido Fundadora y primera presidenta (2001-2007) de la Asociación de Mujeres Investigadoras y Tecnólogas (AMIT). Miembro de la Comisión Mujeres y Ciencia del CSIC (desde 2001); Miembro del Consejo Asesor de Sanidad (2005-2007) y Miembro del Consejo Asesor de Ciencia y Tecnología del MEC (2006-2007). Ha sido coordinadora de Programas de la Fundación Alicia Koplowitz (2006-2007) y Directora General del Instituto de Salud Carlos III del Ministerio de Sanidad y Consumo (2007-2008).

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