Cancer, Genes and Genomes

Article published in September 2009
Carlos Lopez-Otin
Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina
Instituto Universitario de Oncología, Universidad de Oviedo, 33006-Oviedo
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Cancer arises from the accumulation of genetic or epigenetic damage in our genome. Recent studies have shown that after the great clinical and biological variability in malignant tumours there is a series of common biochemical mechanisms. Detailed research into these mechanisms and the global study of cancer genomes will be essential in facing the challenges that still remain regarding the treatment of this disease.

 

El cáncer es una enfermedad cuya capacidad para hacernos sentir vulnerables parece aumentar cada día. Las previsiones de la Organización Mundial de la Salud para el año 2020 hablan de 16 millones de nuevos diagnósticos y 10 millones de víctimas mortales. Sin embargo, pese a estos números abrumadores que asemejan el cáncer a una epidemia moderna, no estamos ante una patología reciente, basta recordar su origen para convencernos de ello. En efecto, tras la formación de las primeras células hace más de tres mil millones de años, la vida en nuestro planeta transcurrió en un ámbito exclusivamente unicelular. Milenio tras milenio, la vida unicelular dominó la Tierra hasta que hace unos 800 millones de años, una de estas células primigenias compartió con éxito su vida con otras semejantes, iniciando el proceso que las condujo a construir organismos multicelulares. Fue también en ese momento cuando comenzaron a gestarse las primeras vías que más tarde conducirían al cáncer. La adquisición de la pluricelularidad dejó necesariamente algunas "deficiencias moleculares" que nos proporcionaron ventajas evolutivas, pero que simultáneamente nos abocaron a la posibilidad de desarrollar procesos tumorales. Entre estas "deficiencias" intrínsecas a nuestra naturaleza pluricelular podemos señalar la falta de fidelidad en la replicación y reparación del ADN, la existencia de una compleja red de señalización inter- e intracelular susceptible de sufrir múltiples alteraciones y el mantenimiento en nuestros órganos y tejidos de un cierto número de células (incluyendo las células madre adultas) con gran potencial proliferativo o invasivo. Afortunadamente, nuestro progreso evolutivo también nos ha proporcionado mecanismos para tratar de minimizar el potencial tumoral derivado de la adquisición de la pluricelularidad. Entre ellos podemos citar la capacidad replicativa finita de las células, la cuantiosa inversión en sistemas de reparación del daño genético, los programas de apoptosis o la eficacia de nuestro sistema inmune antitumoral. Pese a ello, es una realidad el hecho de que los organismos pluricelulares desarrollan tumores malignos, y en el caso de nuestra especie, con una frecuencia que ha venido aumentando en las últimas décadas lo cual nos ha obligado a la búsqueda de soluciones. Afortunadamente, la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia han conseguido que muchos tumores malignos puedan curarse. Sin embargo, todos tenemos la triste certeza de que la curación de otros tumores nos fuerza necesariamente a la exploración de respuestas adicionales al problema del cáncer.
Hace poco más de tres décadas, destacados científicos intuyeron que la Biología Molecular también podía contribuir al estudio del cáncer. En efecto, los avances en esta disciplina han contribuido a desvelar secretos importantes de los procesos tumorales y nos han mostrado que, esencialmente, el cáncer es el resultado de la acumulación de daño genético o epigenético en oncogenes, genes supresores y genes de mantenimiento de la integridad del ADN. También hemos aprendido que este daño se hereda de nuestros progenitores en un pequeño porcentaje de casos, pero que en la mayoría de las ocasiones se adquiere a lo largo de la vida por agresiones externas como las radiaciones solares, el tabaco, algunos virus, o simplemente por azar. Además, se ha descubierto que, tras la impresionante variabilidad clínica y biológica de los tumores malignos, hay una serie de características bioquímicas adquiridas por las células transformadas y compartidas por la mayoría de los tumores. Entre ellas podemos citar la adquisición de mecanismos autónomos de proliferación, la insensibilidad a las señales de inhibición del crecimiento celular, la generación de estrategias de resistencia a la apoptosis, la superación de la barrera de la mortalidad por reactivación de enzimas como la telomerasa, el desarrollo de programas de angiogénesis y finalmente, la adquisición de una capacidad letal de invadir otros territorios corporales y generar metástasis.

Tras esta información biológica básica sobre los mecanismos de progresión del cáncer, subyace el deseo de encontrar soluciones clínicas para tratar aquellos tumores para los que la Medicina todavía no ha encontrado respuestas. La resolución de la estructura tridimensional de las distintas proteínas asociadas al cáncer, el diseño de chips genéticos que permiten el análisis global de los cambios en la actividad génica durante la progresión de la enfermedad y la creación de animales transgénicos "humanizados" en los que se pueden examinar los mecanismos de desarrollo del cáncer y los efectos de nuevos fármacos antitumorales, han dirigido muchos estudios recientes en el campo de la investigación oncológica. Sin embargo, la extraordinaria complejidad del cáncer nos obliga a ampliar nuestra mirada científica más allá de todas las aproximaciones actuales. En este sentido, el nuevo proyecto de los genomas del cáncer constituye un hito fundamental en la Oncología. El proyecto pretende determinar la secuencia completa de nucleótidos de al menos 500 genomas tumorales de pacientes con cada uno de los tipos de cáncer más frecuentes, incluyendo enfermos con leucemia linfática crónica que es el proyecto que se va a realizar en España. Los resultados de este proyecto, sumados a los de proyectos equivalentes sobre otros tumores, que se van a desarrollar en distintos países, proporcionarán datos fundamentales acerca del paisaje genético del cáncer. Paralelamente, se realizarán estudios epigenéticos y proteómicos que contribuirán a ofrecer una amplia información molecular sobre cada tumor. En último término, esta aproximación global al estudio del cáncer podrá conducir al diseño racional de una nueva generación de medicamentos más selectivos que los disponibles en la actualidad y representará un paso decisivo hacia la instauración de tratamientos individualizados para cada tumor de cada paciente. En definitiva, cabe esperar que el progreso que se pretende alcanzar a través del estudio de los genomas del cáncer, ofrezca nuevas respuestas a las numerosas cuestiones todavía abiertas en torno a una enfermedad que hace sentir muy de cerca la vulnerabilidad humana.

 

Alteraciones celulares durante la progresión del cáncer

 

 

 

Alteraciones celulares durante la progresión del cáncer


Las células transformadas adquieren una serie de propiedades bioquímicas y sufren una serie de alteraciones en los procesos indicados (imagen modificada de Hanahan y Weinberg, 2000)

 

 

 

 

 

 

 

BIBLIOGRAFÍA
1. Stratton et al., "The cancer genome" Nature 458: 719-724 (2009)
2. Hanahan D & Weinberg R "The hallmarks of cancer" Cell 100: 57-70 (2000)

3. Luo et al., "Principles of cancer therapy : oncogene and non-oncogene addiction" Cell 136: 823-837 (2009)
4. Jordan, CT "Cancer stem cells: controversial or just misunderstood"Cell Stem Cell 4: 203-205 (2009)
5. Nguyen DX, Bos PD & Massagué J "Metastasis: from dissemination to organ- specific colonization" Nature Rev Cancer 9: 274-284 (2009)
6. López-Otín C & Matrisian LM "Emerging roles of proteases in tumour suppression" Nature Rev Cancer 7: 800-808 (2007)
7. Serrano M & Blasco MA "Cancer and ageing: convergent and divergent mechanisms" Nature Rev Mol Cell Biol 8: 715-722 (2007)

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Entrevista

 

¿Cuándo surgió su vocación científica?

Nací en Sabiñánigo, un pueblo del Pirineo Aragonés rodeado de una Naturaleza impresionante que despertaba la curiosidad por la vida y en el que la actividad giraba en torno a unas fábricas de productos químicos. En aquella época, las oportunidades de llegar a estudiar en la Universidad eran mínimas, pero en mi familia siempre hubo un gran aprecio por valores como el esfuerzo, la dedicación o el estudio. Impulsado por ellos y por los profesores del Instituto de mi pueblo, empecé estudiando Ciencias Químicas en la Universidad de Zaragoza, probablemente con la idea futura de volver a casa a trabajar en alguna de aquellas fábricas; algo así como alcanzar un cierto progreso social a través del estudio. En Zaragoza encontré un profesor, Don Horacio Marco, que me abrió los ojos a una forma de aproximarse al estudio molecular de la vida que yo desconocía y me aconsejó trasladarme a Madrid a estudiar Bioquímica. Seguí su consejo, llegué a la Universidad Complutense, y allí encontré un grupo de profesores extraordinarios que decidieron para siempre mi propia vocación científica.

 

¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional?

Realicé mi Tesis Doctoral en el Centro Ramón y Cajal de Madrid bajo la dirección de Enrique Méndez, trabajé después con Eladio Viñuela en el Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa" de Madrid. He trabajado también en las Universidades de Lund (Suecia), Nueva York y Harvard, pero la mayor parte de mi labor profesional se ha desarrollado en la Universidad de Oviedo, a la que me incorporé en 1987 y en la que todavía sigo.

 

¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador?

Curiosidad, intuición, dedicación y compromiso con la Ciencia.

 

¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia?

Hace casi 20 años, iniciamos de manera muy modesta un estudio dirigido a explorar la idea de que las proteasas podían desempeñar un papel fundamental en la progresión del cáncer. El proyecto fue creciendo a medida que fuimos descubriendo nuevos genes humanos codificantes de proteasas, cuya expresión se encontraba profundamente alterada en el cáncer o en otras enfermedades. Pacientemente, comenzamos el estudio funcional de las distintas proteasas que íbamos identificando, lo cual nos permitió descifrar algunas claves acerca de su contribución a la progresión tumoral. Además, y de manera sorprendente, encontramos algunos casos en los que las proteasas desempeñan funciones protectoras y no promotoras durante la carcinogénesis. También de manera sorprendente, pudimos observar que algunas proteasas identificadas inicialmente en nuestro laboratorio por sus alteraciones en el cáncer, desempeñan funciones decisivas en procesos tan diversos como el metabolismo del hierro, la formación de los huesos, la percepción del dolor o el control del envejecimiento del organismo. En cualquier caso, la complejidad subyacente a los sistemas proteolíticos ha sido de tal magnitud, que nos ha obligado a introducir conceptos como el del degradoma, para tratar de poner dimensiones y desarrollar procedimientos que nos permitan analizar de manera global lo que definimos como el Universo proteolítico. A su vez, estas miradas globales a los genes de proteasas nos han llevado a la anotación y comparación de genomas, al análisis de su evolución y ya muy recientemente, en un afán de integración de todo lo que hemos tratado de aprender en estos años, al estudio general de los genomas del cáncer.

 

¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance científico del siglo XX?

Son muchas las contribuciones que han cambiado nuestra forma de entender la vida, pero de todas ellas escogería el descubrimiento de la estructura en doble hélice del ADN, realizado en 1953 por James Watson y Francis Crick. Este hallazgo decisivo y simbólico, marcó el inicio de una nueva era en la investigación biológica.

 

¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España?

Ahora es un momento difícil para responder a esta pregunta porque la crisis general que amenaza con arrastrarlo todo, puede vaciar de contenido una serie de buenas iniciativas para el progreso de la Ciencia española, incluyendo la instauración de un modelo claro de carrera profesional para los científicos. En cualquier caso, espero que los futuros modelos se construyan sobre premisas que impliquen un apoyo sólido a las Universidades, por ser las verdaderas canteras de la Ciencia más que meras Academias de formación, en las que cada vez resulta más difícil llevar a cabo una investigación mínimamente competitiva. Asimismo, espero que los jóvenes comprometidos con la investigación científica tengan las mejores oportunidades y condiciones para desarrollar sus ideas, pues de ellos depende nuestro futuro.

Perfil biográfico

 

Carlos López-Otín es Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad de Oviedo, donde compagina su labor docente con el desarrollo de líneas de investigación sobre cáncer, envejecimiento y análisis funcional de genomas. El trabajo del grupo que dirige ha permitido la identificación de más de 60 nuevos genes humanos codificantes de proteasas y el análisis de sus funciones en la progresión tumoral y en otros procesos normales y patológicos. Además, ha contribuido a la anotación del genoma humano y de otros organismos de interés en biomedicina como el ratón, la rata y el chimpancé. Entre los trabajos recientes de su grupo destacan la identificación de un mecanismo de supresión tumoral mediado por proteasas y el desarrollo de un tratamiento frente al envejecimiento acelerado. Carlos López-Otín es Académico de la Real Academia de Ciencias y ha recibido diversas distinciones como el Premio Nacional de Investigación "Santiago Ramón y Cajal".

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