La levadura, ¡tan antigua y tan bien conservada!

Artículo publicado en octubre de 2009

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2009.10.1

Dr Carlos Gancedo
Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols". CSIC-UAM.
28029 Madrid
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Las levaduras son organismos eucarióticos fáciles de cultivar y manipular genéticamente. Las secuencias de genomas de varias especies son públicas y existen numerosos datos bioquímicos y genéticos acumulados en años de trabajos básicos. Por tanto la levadura se usa como modelo y herramienta en diversos campos. Se presentan ejemplos de esos usos.

 

Hace seis mil años el caballo no estaba todavía completamente domesticado, pero un microorganismo eucariota ya trabajaba para los humanos: la levadura. La levadura aparece con referencia bibliográfica hace unos tres mil años (Éxodo 12,15) y actualmente sigue siendo protagonista en revistas científicas de gran impacto, ¡tan antigua y tan bien conservada!.
En el principio era Saccharomyces cerevisiae, única levadura estudiada por su importancia en industrias biotecnológicas clásicas, panadería, vinificación, cervecería, y por su protagonismo en el inicio de las modernas microbiología y bioquímica (Pasteur y Buchner); durante mucho tiempo fue la levadura. Después vinieron otras, y hoy se conocen unas ochocientas especies de levadura cuya relevancia en biotecnología o sanidad aumenta rápidamente.
Las levaduras se utilizan como modelo para el estudio de procesos biológicos fundamentales y como herramienta en campos tan distintos como el estudio del envejecimiento (1), de las enfermedades neurodegenerativas (2), del cáncer (3) o de mecanismos de señalización en plantas (4,5), sin olvidar su empleo en biotecnología en las industrias clásicas o como "fábrica celular" de productos de elevado valor añadido (6). Mencionaré como ilustración ejemplos de alguno de esos campos.
La levadura inició la carrera de la sirtuinas, proteínas que parecen tener el secreto de una vida longeva, aparecidas ya en periódicos y anuncios de cosméticos. Mutantes de levadura que vivían más revelaron la participación en ese fenómeno de un gen denominado SIR2 (1), las sirtuinas le deben su nombre: de sirtwo, sirtuins. La actividad de la proteína Sir2 requería NAD, coenzima que participa en reacciones de oxido reducción y cuyos niveles dependen del estado metabólico de la célula. Si la levadura se cultiva con baja glucosa - restricción calórica- la respiración y los niveles de NAD aumentan y se alarga su vida en una forma dependiente de la proteína Sir2. Se sabe que la restricción calórica alarga la vida de ciertos mamíferos y que en estos existen una serie de genes relacionados con SIR2. Estas coincidencias abrieron el hoy vasto campo de las sirtuinas (7), con enorme potencial económico y que planteará importantes cuestiones sociológicas.
No esperaríamos encontrar a la levadura en investigaciones sobre enfermedades neurodegenerativas y sin embargo ocupan allí un lugar importante. Una característica de esas enfermedades es la acumulación en el cerebro de agregados de proteínas entre las que se encuentra la α-sinucleina. La acumulación de α-sinucleina es tóxica para la levadura por lo que se la ha usado para buscar substancias que la rescaten de esa toxicidad. Así se han descubierto dos péptidos con esa capacidad, abriendo la puerta a encontrar nuevas substancias para el tratamiento de dichas enfermedades (2)
También la levadura ha sido decisiva en la identificación de un metabolito regulador del desarrollo y del metabolismo de plantas. El descubrimiento en levadura del papel regulador del trehalosa-6-fosfato en el metabolismo carbonado (8) y la clonación, usando levadura, de genes implicados en la síntesis en plantas de trehalosa (5) - que se creía ausente en la mayoría de ellas- hizo que se estudiase el papel de esta vía en éllas. Así se mostró el importante papel regulador y de unión entre el desarrollo y el metabolismo del trehalosa-6-fosfato (4).
El tratamiento de la malaria podrá abaratarse gracias a la producción en levadura de acido artemisínico, precursor inmediato de la artemisinina medicamento efectivo contra la enfermedad (6). La introducción en la levadura de genes de la planta Artemisia annua, de la que se obtiene en la actualidad la droga, la modificación de la regulación de un gen de la levadura y el poder expresar un tipo de citocromo P450 que no se había logrado en bacterias han posibilitado este valioso resultado.
¿Por qué han llegado las levaduras a ser tan importantes? Hay varios motivos: uno de ellos es su constitución, diríamos "por que ellas lo valen"; en efecto, siendo organismos eucarióticos, tienen poco mas DNA que Escherichia coli y pueden cultivarse en el laboratorio tan fácilmente como esa bacteria. Además su manipulación genética -clásica o molecular- suele ser sencilla y las secuencias completas de genomas de varias especies están disponibles. El genoma de S. cerevisiae, el primero secuenciado de un organismo eucariótico, está particularmente bien anotado en SGD (http://www.yeastgenome.org/). También es de señalar que la mayoría de genes de eucariotas tienen homólogos en levadura y frecuentemente se pueden expresar en élla. Otra causa de la posición privilegiada de la levadura es la gran cantidad de datos existentes sobre su fisiología, bioquímica, y genética acumulados a lo largo de años de trabajos básicos, "sin impacto social". Todavía no sabemos todo sobre la levadura y esa ignorancia es enorme respecto de las especies "no-convencionales" diferentes de Saccharomyces donde se encuentran organismos de gran interés básico y aplicado. La continuación del estudio básico es absolutamente necesaria para sacar el máximo partido a estos organismos en los distintos campos en los que nos pueden ser útiles.

 

Una cepa mutante de levadura nos interroga

 

 

 

Una cepa mutante de levadura nos interroga

 

 

 

 

 

 

 

 

REFERENCIAS
1) Kaeberlein M., McVey M., Guarente L. "The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms.". Genes & Development 13 : 2570-2580 (1999).
2) Kritzer, J.A., Hamamichi ., McCaffery, J.M., Santagata, S., Naumann, T.A., Caldwell, K.A., Caldwell, G.A., Lindquist, S. "Rapid selection of cyclic peptides that reduce alpha-synuclein toxicity in yeast and animal models" Nature Chemical Biology, published online July 13, 2009.
3) Li, X.C., Schimenti, J.C., Tye, B.K. "Aneuploidy and improved growth are coincident but not causal in a yeast cancer model."PLoS Biol 7: e1000161. doi:10.1371/journal.pbio.1000161 (2009)
4) Paul, M. J, Primavesi, L.F., Jhurreea, D., Zhang, Y. "Trehalose metabolism and signaling" Ann Rev. Plant Biology 59, 417-441 (2008)
5) Blázquez, M.A., Santos, E., Flores, C.L., Martínez-Zapater, J.M., Salinas, J., Gancedo, C. "Isolation and molecular characterization of the Arabidopsis TPS1 gene, encoding trehalose-6-phosphate synthase.". Plant J.. 13: 685-689 (1998)
6) Ro, D., Paradise, M., Ouellet, M., Fisher, J., Newman, L., Ndungu, M. , Ho, K.A., Eachus, A., Ham,T.S., Kirby, J., Chang, Y., Withers, S., Shiba,Y., Sarpong, R., Keasling, J. D. " Production of the antimalarial drug precursor artemisinic acid in engineered yeast" Nature 440, 940-943 (2006)
7) Finkel, T., Deng, C.X., Mostoslavsky, R. Recent progress in the biology and physiology of sirtuins. Nature 460, 587-591 (2009)
8) Blázquez, M.A., Lagunas, R., Gancedo, C,, Gancedo, J.M., ¨Trehalose-6-phosphate, a new regulator of yeast glycolysis that inhibits hexokinases. FEBS Lett. 329:51-54, (1993)

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Entrevista

Carlos Gancedo
Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols". CSIC-UAM.
28029 Madrid
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P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica?

R.- No es fácil determinar con precisión el momento en que uno oye una llamada, y decide una forma de vida. Solemos achacar a posteriori a algo único el origen de la vocación cuando posiblemente ésta sea el producto de diversos factores que actúan de forma sinérgica pero desconocida por nosotros. Con esa reserva, diría que lecturas infantiles o adolescentes de biografías de inventores o científicos, algo usual en la época de mi infancia, - recuerdo que me fascinó una de Thomas A. Edison - pudieron estimular mi vocación científica. Otro factor importante fue, sin duda, la creencia de mi familia de que el progreso -y tácitamente se asumía que este sería científico y técnico- era muy importante para el avance social de las clases desfavorecidas. Y eso era algo a lo que había que contribuir.

 

P.-¿Le influyó alguien de forma especial?

R.- Uno recibe numerosos estímulos que en su momento no se interpretan como influencias importantes y que sin embargo acaban resultándolo. Recuerdo en mi Instituto, el Cardenal Cisneros de Madrid, el impacto del uso de unas claves botánicas en las prácticas de Ciencias Naturales con la Srta. Alcedo, o de las clases en las que D. Florencio Bustinza nos hablaba, "fuera del programa", de Fleming o de Waksman, de las enzimas.... Después, en la Facultad los capítulos de genética del libro de Biología de Alvarado, la lectura del "Gattermann" un libro de prácticas de Química Orgánica, por cierto citado como influyente por Primo Levi en su libro "La búsqueda de las raíces" y el entusiasmo del profesor de Ingeniería Química, D. Enrique Costa. Mas tarde, ya durante el periodo doctoral, el modo de hacer de mi maestro, el Dr. Alberto Sols, su forma de intentar comprender resultados bioquímicos con sentido fisiológico y sobre todo su manera de escribir y criticar lo escrito.

 

P.-¿Recibió de joven algún consejo al cuál siga siendo fiel?

R.- Desde luego, aunque no explicitado como consejo, sino practicado como actitud; en mi casa estaba claro que "el trabajo es importante y pasa por delante de todo. Y además hay que hacerlo bien"
P.-¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional?
R.-Inicié mi actividad investigadora con el Dr. Alberto Sols en el inolvidable CIB de Velázquez, marché a Alemania de post-doc con el Prof. Helmut Holzer, que había hecho y hacía notables contribuciones en el campo de la regulación metabólica, a mi vuelta a España me incorporé otra vez al CIB; después con el grupo de Sols me trasladé a la Facultad de Medicina de la UAM donde impartí docencia de Bioquímica durante dieciséis años, realicé una estancia sabática en el Departamento de Microbiología de la Harvard Medical School en Boston con el Prof. Dan G. Fraenkel, y he seguido mi labor en el hoy Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols". Mi trabajo ha estado relacionado con la regulación metabólica, la biología molecular y la genética de levaduras.

 

P.- ¿La repetiría en su totalidad?

R.-Una respuesta afirmativa indicaría que no he cometido errores y eso es difícil de creer en una vida humana. Además lo que uno ve hoy con perspectiva no es lo mismo que veía en el pasado. Uno puede decir, no debía haber hecho esto así, hubiese debido hacerlo de esta otra forma, porque sabe lo que pasó obrando como lo hizo pero ignora lo que hubiese sucedido con una actuación distinta. Con el conocimiento de lo sucedido, no; no la repetiría en su totalidad; la frase de Wittgenstein "es difícil actuar sabiendo algo como si no se supiese" es muy adecuada en este tipo de reflexiones.

 

P.-¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador?

R.- No creo que haya características fijas, distintas épocas necesitarán distintas características. Pasteur trabajaba solo, su sobrino y ayudante cuenta que en su entorno apenas se hablaba de los problemas entre los colaboradores, hoy esto es impensable; nunca envió a nadie a aprender técnicas a otros laboratorios, actualmente esta actitud sería negativa.... Pero sí que puede haber ciertas características que son siempre necesarias: una cierta inteligencia, gran capacidad de trabajo, resistencia a la frustración, ser capaz de severa autocrítica manteniendo la fe en su trabajo, capacidad de comunicar adecuadamente,.....Se podría hacer una lista mas larga pero prefiero dejarla ahí. Hay libros en que se relatan estas características.

 

P.-¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- Aparte de decir generalidades como buscar un buen maestro, trabajar mucho, leer bien, intentar escribir claramente, no diría más. Dar consejos supone influir en la vida de otros que en algún momento harán balance y pudieran encontrar en un determinado consejo un origen de insatisfacción vital; mejor no darlos.

 

P.-¿Podría describirnos brevemente en que consiste su línea de investigación actual y cual es su trascendencia? ¿Cómo ve el futuro de esta área científica?

R.-El grupo en el que trabajo en colaboración con las Dras. Juana M. Gancedo y Carmen-Lisset Flores se ocupa del estudio de la transmisión de las señales producidas por azúcares y de la regulación metabólica en levaduras tanto convencionales como no-convencionales. La trascendencia de esta investigación es la de aportar nuevos conocimientos a la biología de unos organismos, las levaduras, muy importantes hoy como organismos modelo o como herramientas biológicas. Por ejemplo, el mostrar que los comportamientos de la levadura mas usada, Saccharomyces cerevisiae, no son inmediatamente transponibles a muchas levaduras no-convencionales que son importantes en la industria o el poner de manifiesto el pluriempleo de proteínas....El futuro de esta área es importante; nuestro conocimiento del metabolismo aunque parece completo no lo es, piénsese que un importante regulador de la glicolisis, la vía metabólica mas estudiada, no se descubrió hasta hace quince años. ¡Se hacían modelos y se ignoraba un elemento fundamental! El advenimiento de tecnologías que permiten obtener perfiles metabólicos muy amplios y la aceptación de conceptos integradores como la biología de sistemas abre horizontes nuevos a un campo que parecía cerrado.

 

P.-¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance científico del siglo XX?

R.-Cada científico tendrá un favorito y la mayoría de ellos serían probablemente válidos; como profesional de la Biología, viniendo de la química, yo elegiría la elucidación de la estructura del DNA. Las visiones que ha abierto son impresionantes y sus consecuencias desbordan el campo biológico.

 

P.-¿Cuál es el avance científico que más le ha impresionado? ¿Cuál ha sido su mayor sorpresa en el área de investigación en que trabaja?

R.- Quizá la tecnología de secuenciación de ácidos nucleicos. Recuerdo la lectura de los artículos de Sanger y de Maxam y Gilbert en PNAS en 1977. ¡Me impresionaron tanto que los conté inmediatamente en una clase a mis alumnos! De ahí a las velocidades de secuenciación que se comunican en la literatura se ha recorrido un gran camino, pero la idea de Sanger es tan bella que sigue impresionando.
En cuanto a sorpresas en el área de mi trabajo ha habido muchas; el poder manipular genomas cambió los abordajes desde principios de los ochenta, el darse cuenta de que la mayoría de las levaduras difieren del modelo de Saccharomyces ha sido muy importante, el encontrar que una misma proteína puede usarse para diferentes funciones dispares, moonlighting, en inglés... Una de las propiedades mas interesantes de los sistemas biológicos es que nos sorprenden a cada momento; la consideración de sorpresa mayor o menor depende de nuestra situación en el momento de recibirla.

 

P.-¿Cuál es su opinión sobre como esta articulada la carrera científica en España?

R.- Articular la carrera científica no es fácil. ¿Cómo se articuló la de alguien como p. ej. Craig Venter? El reglamentar algo tan idiosincrático como la actividad científica es casi como tratar la cuadratura del círculo. Sin embargo en sociedades con pocas salidas alternativas a la vía académica, como la nuestra en la actualidad, está claro que alguna reglamentación es necesaria. ¿Cómo conjugar la demanda social de empleo estable con la inevitable revisión continua de la actividad de los científicos y una posible eventualidad de su plaza de trabajo? Algo muy importante a no perder de vista es que los equipos científicos, aparte de líderes, necesitan científicos serios con otras capacidades; un buen ejército no solo necesita buenos generales, tiene que cuidar a sus oficiales y a la clase de tropa. No es tarea sencilla la que tiene el legislador por delante; confiemos en que no olvide el tipo de entorno que tenemos.

 

P.-¿Qué camino queda por recorrer en Ciencia e Innovación en nuestro país?

R.- Los caminos dependen de adonde se quiere llegar; ojalá tuviese una respuesta clara y realista. Aunque en ese caso posiblemente no estaría en la poyata, sino haciendo política científica.

 

Perfil biográfico

Carlos Gancedo
Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols". CSIC-UAM.
28029 Madrid
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Inicié mis investigaciones con el Dr. Alberto Sols identificando enzimas gluconeogénicos de levaduras. Durante mi post-doctoral con el Prof. Helmut Holzer, en Alemania, trabajé sobre enzimas interconvertibles. A mi vuelta, inicié estudios sobre la inactivación catabólica en levadura. En la Facultad de Medicina (UAM) continué mis investigaciones y durante dieciséis años impartí docencia de Bioquímica. Realicé un sabático en el Departamento de Microbiología de Harvard Medical School y he continuado en el Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols". Mi trabajo ha versado sobre regulación metabólica, biología molecular y genética de levaduras. He organizado varios Cursos prácticos nacionales e internacionales sobre Bioquímica y Genética de Levaduras
Señalaría como contribuciones interesantes la demostración de la degradación proteolítica de enzimas durante la inactivación catabólica, el descubrimiento de dos genes codificantes de piruvato carboxilasa, del papel regulador del trehalosa-6-fosfato, o la identificación de diferencias en la regulación transcripcional o alostérica entre especies de levaduras

 

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