Biogenic amines, an example of “power” of the “secondary” metabolism in mammals

Article published in December 2016

DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2016.12.1

Francisca Sánchez Jiménez

Dpto. de Biología Molecular y Bioquímica de la Universidad de Málaga
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Biogenic amines are products of the so named "secondary" amino acid metabolism. In mammals, their synthesis uses to be only detectable in specific cell types. However, they are key elements for many of the most important physiological processes: Cell proliferation, death and differentiation, neurotransmission, nutrition and immune response. Polyamines have been related to cell proliferation and carcinogenesis. Histamine is well known as a molecule involved in immune reactions. Dopamine, serotonin, catecholamines and gamma-aminobutiric acid are associated to neurotransmission and neuroendocrine functions. Nevertheless, new molecular data are pointing out to multiple crosstalk events among their metabolisms and physiological functions. These relationships conform a highly complex network, which involves different tissues. Characterization of this molecular network is essential to understand and control a long list of pathophysiological processes.

 

Durante décadas, la mayoría de los textos generales de Bioquímica ignoraban, o nombraban solo de pasada, las rutas metabólicas que convertían a varios "aminoácidos" en productos que habían perdido su grupo "ácido" (y por tanto se convertían en aminas) gracias a la acción de un derivado de la vitamina B6 (el piridoxal fosfato o PLP) unido a proteínas denominadas (descarboxilasas de aminoácidos). En mamíferos, estas reacciones ocurren únicamente en ciertos tipos celulares. Por ejemplo, las aminas derivadas del aminoácido ornitina (putrescina, espermidina y espermina) solo se sintetizan en cantidades apreciables en células que se dividen activamente, como por ejemplo los tejidos en regeneración o los tumores. La histamina (producto de la descarboxilación del aminoácido histidina) se sintetiza en algunos tipos de células inmunes, células del estómago similares a las células enterocromafines y en neuronas denominadas histaminérgicas. Otras aminas como la dopamina y la serotonina se sintetizan fundamentalmente en neuronas especializadas a partir de aminoácidos aromáticos (tirosina o triptófano) (1).

El ácido gamma-aminobutírico (GABA) deriva del glutamato y es el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central. Todas estas aminas con función neurotransmisora o neuroendocrina asociada ejercen sus efectos contactando con distintos tipos de receptores de membrana. La base de datos de la Unión Internacional de Farmacología (IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology) reúne gran cantidad de información sobre estos receptores, y sus propiedades, sus ligandos y las vías de señalización que emplean (http://www.guidetopharmacology.org/).

A esta complejidad molecular hay que sumarle el hecho de que se han detectado múltiples interferencias cruzadas en la señalización y metabolismo de estas aminas. Este hecho podría ser relevante en el caso de diversas patologías relacionadas con alteraciones del comportamiento de origen genético o adquirido (ej.: síndrome déficit de atención e hiperactividad, diversas adicciones), neurodegeneración (ej: enfermedad de Parkinson), o patologías digestivas, puesto que elementos del metabolismo/señalización de dos o más tipos de aminas biogénicas están presentes e interaccionando en un mismo escenario fisiopatológico (2-3).

El metabolismo de aminas implica en varios puntos el consumo del donador de metilos (S-adenosyl metionina o SAM). La disponibilidad de SAM puede influenciar la expresión de algunos genes relacionados con el metabolismo de aminas. Además, el mecanismo de degradación de estas aminas (biogénicas o sintéticas) contribuye claramente a que todas ellas sean tóxicas a altas concentraciones, puesto que su degradación produce aldehídos y radicales libres de oxígeno (1).

Todas las aminas biogénicas son necesarias para mantener nuestra homeostasis, pero únicamente en cantidades, momentos y tipos celulares muy concretos. Su ausencia o presencia fuera de rango, tiempo o lugar generalmente origina o agrava un proceso patológico (1). Por ejemplo, una elevación de poliaminas circulantes promueve la síntesis de proteínas, especialmente durante la carcinogénesis dependiente de oncogenes de la familia myc (5); una elevación de histamina circulante induce reacciones inflamatorias (6); es bien conocido que niveles alterados de aminas neurotransmisoras están implicados en una larga lista de enfermedades neurológicas y neurodegenerativas (3). En cuanto a los niveles de aminas circulantes e intracelulares, además de ser un parámetro dependiente de los sistemas de transporte de membrana de cada tipo celular, se encuentran muy influenciados por la dieta del individuo (1). De hecho, el propio metabolismo de la microbiota intestinal puede modificar sustancialmente la composición de aminas biogénicas de la dieta. Los resultados de los múltiples proyectos microbiómicos que se ejecutan actualmente tienen mucho que aportar a una visión más holista del metabolismo y fisiopatología de las aminas biogénicas.

En definitiva, en la última década, los avances del conocimiento molecular y fisiológico de mamíferos, han revelado que esas moléculas, equivocadamente consideradas en el pasado como "secundarias", son capaces de modular los procesos biológicos más importantes en un ser vivo: Crecimiento y reproducción, nutrición, comportamiento y defensa. La posibilidad de poder contar con modelos transgénicos con expresiones alteradas de productos génicos relacionados con las aminas ha sido un apoyo muy importante para avanzar en el conocimiento de las relaciones genotipo-fenotipo (2,7). Sin embargo, aún quedan muchas lagunas de información sobre las cadenas de acontecimientos moleculares implicados en cada caso. Descifrar del modo más completo posible la red de interacciones que se establecen en cada tipo celular, y entre ellos, es fundamental para poder intervenir en la larga lista de patologías en las que las aminas están implicadas (8,9). Desde hace más de una década reclamamos la necesidad de hacer un esfuerzo de investigación colaborativa y multidisciplinar que incluya el apoyo de recursos biocomputacionales de valor predictivo y la posterior validación experimental de las predicciones (1,3,4,8-11). Este esfuerzo producirá conocimiento biomédico útil de modo eficiente, que permitirá afinar el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de muchas patologías emergentes o raras. Igualmente tiene un alto potencial traslacional con rentabilidad económica asociada potencial, si se tiene en cuenta los costes de los fármacos que se consumen en la actualidad para tratar (a veces solo con carácter paliativo) problemas biosanitarios como el cáncer de muy diversos orígenes, procesos inflamatorios, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, diversas alteraciones del comportamiento, el sueño y/o el apetito, las adicciones, la osteoporosis, etc. Esta lista es solo una breve representación de las más de 100 patologías humanas que podrían verse beneficiadas con el avance del proyecto de medio-largo plazo que nos propusimos a comienzos del presente siglo.

 

 figura francisca sanchez

 Figura. Imagen del sitio catalítico de la HDC de rata tras la descarboxilación, obtenida por simulación de química cuántica-química molecular (12).

 

REFERENCES

1. Sánchez-Jiménez, F., Montañez, R., Correa-Fiz, F., Chaves, P., Rodríguez-Caso, C., Urdiales, J.L., Aldana, J.F., Medina, M.A. (2007) The usefulness of post-genomics tools for characterization of the amine cross-talk in mammalian cells. Biochem Soc Trans. 35, 381-385.
2. Chen, Y.C., Semenova, S., Rozov, S., Sundvik, M., Bonkowsky, JL., Panula, P. (2016) A Novel Developmental Role for Dopaminergic Signaling to Specify Hypothalamic Neurotransmitter Identity. J. Biol. Chem. 291, 21880-21892.
3. Pino-Ángeles, A., Reyes-Palomares, A., Melgarejo, E., Sánchez-Jiménez, F. (2012) Histamine: an undercover agent in multiple rare diseases? J Cell Mol Med. 16, 1947-1960.
4. Correa-Fiz, F., Reyes-Palomares, A., Fajardo, I., Melgarejo, E., Gutiérrez, A., García-Ranea, J.A., Medina, M.A., Sánchez-Jiménez, F. (2012) Regulatory cross-talk of mouse liver polyamine and methionine metabolic pathways: a systemic approach to its physiopathological consequences. Amino Acids 42, 577-595.
5. Ruiz-Pérez, M.V., Medina, M.Á., Urdiales, J.L., Keinänen, T.A., Sánchez-Jiménez, F. (2015) Polyamine metabolism is sensitive to glycolysis inhibition in human neuroblastoma cells. J Biol Chem. 290, 6106-6119.
6. García-Faroldi, G., Correa-Fiz, F., Abrighach, H., Berdasco, M., Fraga, M.F., Esteller, M., Urdiales, J.L., Sánchez-Jiménez, F., Fajardo, I. (2009) Polyamines affect histamine synthesis during early stages of IL-3-induced bone marrow cell differentiation. J Cell Biochem. 108, 261-271.
7. Ohtsu, H. (2010) Histamine synthesis and lessons learned from histidine decarboxylase deficient mice. Adv. Exp. Med. Biol. 709, 21-31.
8. Sánchez-Jiménez, F., Ruiz-Pérez, M.V., Urdiales, J.L., Medina, M.A. (2013) Pharmacological potential of biogenic amine-polyamine interactions beyond neurotransmission. Br J Pharmacol. 170, 4-16.
9. Sánchez-Jiménez, F., Pino-Ángeles, A., Rodríguez-López, R, Morales, M., Urdiales, J.L. Structural and functional analogies and differences between histidine decarboxylase and aromatic-amino acid decarboxylase molecular network: Biomedical implications. Pharmacol. Res. (in press, October 18, 2016); doi: 10.1016/j.phrs.2016.08.032.
10. Reyes-Palomares, A., Montañez, R., Sánchez-Jiménez, F., Medina, MA. A combined model of hepatic polyamine and sulfur amino acid metabolism to analyze S-adenosyl methionine availability. Amino Acids. 42, 597-610.
11. Moya-García, A.A., Pino-Angeles, A., Gil-Redondo, R., Morreale, A., Sánchez-Jiménez, F. (2009) Structural features of mammalian histidine decarboxylase reveal the basis for specific inhibition. Br J Pharmacol. 157, 4-.
12. Moya-García, A., Ruiz-Pernía, J., Martí,S., Sánchez-Jiménez, F, Tuñón I (2008), Analysis of the Decarboxylation Step in Mammalian Histidine Decarboxylase. J. Biol. Chem, 283, 12393-12401.

 

 

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Interview

Francisca Sánchez Jiménez
Dpto. de Biología Molecular y Bioquímica de la Universidad de Málaga

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P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica?

R.- Suelo decir que soy el desarrollo del embrión profesional que era a los 13 años. La formulación química me fascinó en tercero de bachillerato (en la década de los 60, cuando tenía 12 años) y comencé a explicar química a mis compañeras. En COU (1973) mi profesor de Biología (D. Victor López Fenoy) fue decisivo para comprender que mi auténtica vocación era tratar de entender la "química de la vida". Me decidí a hacer Ciencias Biológicas puesto que no podía desplazarme a Madrid a estudiar Bioquímica. En el distrito universitario que me correspondía (Universidad de Granada) la licenciatura de Ciencias Biológicas permitía cursar más asignaturas de bioquímica y biología molecular que la licenciatura de Ciencias Químicas. Siguiendo mi firme determinación de dedicarme a buscar respuestas sobre las reacciones que hacen posible la vida, y transmitir ese conocimiento a otros, al terminar la carrera me trasladé a la Universidad de Málaga, una universidad nueva donde tenía más oportunidades de obtener una beca. Así fue, y comencé lo que ha sido la gran aventura de mi vida profesional en enero de 1980, bajo la dirección de uno de los mejores seres humanos que he conocido, entonces un doctor novel que procedía del CBM, tristemente desaparecido a finales de los 80, el Dr. Jesús Sánchez Olavarría. Partiendo de la más absoluta nada, conseguimos con gran esfuerzo compartido, que "nuestra tesis doctoral" (1984) fuese galardonada por la Asociación Española contra el Cáncer.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional?

R.- Mi tesis doctoral exploraba las rutas de transferencia de "poder reductor" desde el citosol a la mitocondria de células tumorales, mecanismos implicados en lo que se ha terminado reconociendo como una de las señas de identidad del cáncer: la remodelación de la bioenergética celular. Tras la obtención del título de Doctor en 1984, realicé dos estancias postdoctorales. La primera en el Instituto de Patología General de la Universidad Católica de Roma, y la segunda en la Universidad de California (Campus de Santa Cruz, UCSC). Allí llegué justo en el momento en que a unos kilómetros, el descubrimiento de la reacción de la polimerasa en cadena por el Dr. Kary Mullis revolucionó tecnológicamente la biología molecular, y el Dr. Harry Nohler (Mr. Ribosome) en su laboratorio (a 10 metros del mío) avanzaba vertiginosamente en el conocimiento de las estructuras ribosomales. En mi caso, me dediqué a estudiar la codificación y expresión de varios miembros de la familia de la hormona de crecimiento de modelos murinos. Esa experiencia "amplificó" mis horizontes profesionales y me entrenó en el campo de la biología molecular. A mi vuelta dediqué todas mis energías a implantar en mi universidad todo aquello que había aprendido durante mi "aventura americana". Recuerdo esas etapas postdoctorales y de "reincorporación" como las más apasionantes de mi vida profesional.
A mi regreso a la Universidad de Málaga comencé mi carrera como profesora titular del Departamento de Biología Molecular y Bioquímica de la Universidad de Málaga y como investigador independiente (1993). Así comencé a configurar un grupo de investigación, que afortunadamente ha contado durante más de dos décadas con un grupo de jóvenes estusiastas. La mayoría de ellos (más de 30 personas), a pesar de las múltiples dificultades intrínsecas a una universidad joven y periférica, terminaron su formación doctoral en nuestro grupo, y han conseguido mantenerse en el mundo I+D+i trabajando para centros nacionales, internacionales o empresas de prestigio.
Como grupo trabajamos en varias líneas de investigación, aunque en mi caso mi actividad experimental ha estado fundamentalmente centrada en distintos aspectos de la enzimología, metabolismo, biología molecular y fisiopatolología de las aminas biogénicas. Las rutas metabólicas y de señalización implicadas en el metabolismo de las aminas están reguladas entre sí y tienen papeles esenciales en las funciones biológicas fundamentales de mamíferos: proliferación, diferenciación, respuesta inmune, neurotransmisión, nutrición y fertilidad. Ante la complejidad de los procesos que pretendíamos estudiar, en los últimos años del pasado siglo comenzamos una nueva aventura que consistió en introducir tecnologías in silico propias de la biología de sistemas. De hecho, en la mayoría de nuestros últimos proyectos y colaboraciones se combinan las aproximaciones in silico con las experimentales. Esta estrategia es particularmente interesante en el campo de las enfermedades raras. Durante los últimos veinte años nos conectamos con los grupos internacionales más relevantes en el tema a través de redes internacionales y proyectos colaborativos. En 2013 entramos a formar parte de la Red Española de Mastocitosis (REMA, ISCIII), una enfermedad inmune rara, relacionada con la histamina. Posteriormente (2006) nos integramos en Centro de Investigación en Red en Enfermedades Raras (CIBERER; ISCIII). Como unidad CIBERER, nuestro grupo contribuye interaccionando con grupos que estudian enfermedades metabólicas (incluyendo señalización) y generando herramientas biocomputacionales en la plataforma BIER (Bioinformática en Enfermedades Raras del CIBERER). Si hablo en primera persona del plural, no es por usar el plural mayestático, sino porque mi carrera profesional no hubiera sido posible sin la aportación de los miembros de mi grupo.

P.- ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- Es difícil actualmente impulsar vocaciones hacia una carrera científica. El entorno económico y político no parece apoyar ni preocuparse demasiado de aquellos que dedican o quieren dedicar su vida a esa carrera apasionante, y que a muchas personas de mi generación les llenó la vida. Esta carrera debe tender a la objetividad y la paciencia, y no a las conclusiones y aplicaciones precipitadas. Debe buscar el fondo antes que las formas huecas. Es sinónimo de búsqueda de la verdad y no alimento de vanidades. Debería ser hoy más que nunca una actividad multidisciplinar y colaborativa, y no una actividad de competencia feroz. En definitiva se alimenta de unos valores que escasean actualmente. Sin embargo, la ciencia es una pasión, y la pasión es el mejor remedio para afrontar dificultades. Es más, poder superar las dificultades añade más emoción y finalmente más satisfacción, de modo que a alguien que quiere dedicarse a la ciencia, le diría que se olvidara de las dificultades coyunturales y se deje llevar por su sueño. Debe andar hacia la utopía, sabiendo que probablemente nunca la alcanzará, y siendo absolutamente objetivo y veraz; sincero con uno mismo y con los demás, valiente y entusiasta pero reflexivo, luchador, empático y colaborativo.

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia?

R.- Como he dicho anteriormente, las aminas biogénicas están implicadas en los procesos fisiológicos fundamentales de un ser humano. Los genes que codifican las proteínas implicadas en su metabolismo y señalización tienen una expresión específica de cada tipo celular, y muchos de ellos son de copia única. Estas características hacen que alteraciones en los niveles de expresión o en las funciones de los elementos moleculares relacionados con las aminas biogénicas contribuyan a multitud de fenotipos patologías. No obstante, la complejidad de la red de interacciones y moduladores potenciales en el camino desde la molécula afectada al síntoma es inmensa en el contexto de un ser vivo. Por tanto, queda aún mucho conocimiento que descifrar antes de que podamos controlar la contribución de estas aminas en muy diversas patologías humanas; por ejemplo, diversos tipos de cáncer, patologías neurológicas degenerativas, enfermedades neuroendocrinas, reacciones inmunológicas aberrantes, patologías del tracto gastrointestinal, etc.
Nuestro grupo aborda diversos problemas biomédicos que implican a las aminas biógenas combinando aproximaciones experimentales clásicas y de biología de sistemas. Además colaboramos con otros grupos del CIBERER y otros en tareas de construcción de modelos predictivos in silico para analizar efectos de mutaciones o fármacos potenciales sobre una proteína o una ruta metabólica de interés clínico.
También hemos construido herramientas de integración y análisis de información sobre las relaciones genes-fenotipos de todas las enfermedades humanas, cuyo uso e implementación progresiva pueden facilitar el diagnóstico de pacientes de patologías raras y avanzar en el campo de la medicina personalizada.

P.- ¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance científico del siglo XX? ¿Cuál es el avance científico que más le ha impresionado?

R.- La ciencia no debería ser valorada por criterios de tipo "top ten". Dejemos eso para los éxitos inmediatos y transitorios. La ciencia está continuamente en evolución. Como la misma vida, lo que en un momento puede ser un gran avance del conocimiento, pasado un tiempo será desbancado por una nueva idea más completa (un nuevo paradigma, según Thomas Khun). Así ha sido hasta ahora, y seguirá siendo incluso de forma más acelerada. Paralelamente, los métodos y aplicaciones que llenaron portadas y contenidos de las revistas más prestigiosas terminan cayendo en desuso substituidos por un modo más eficiente de obtener resultados. Cien años no permiten predecir a ciencia cierta qué resultado concreto será finalmente el más importante para la humanidad y el planeta que nos acoge. A veces, resultados que pasan casi desapercibidos al cabo de los años (décadas o siglos) dan lugar a un gran descubrimiento, así que no sabría decir que terminará siendo la parcela de conocimiento más valiosa a largo plazo. Hay múltiples ejemplos en la historia de la ciencia que ilustran este razonamiento. Para mí, que soy muy poco mitómana, cualquier avance del conocimiento que se haya obtenido aplicando honestamente las premisas del método científico merece todo mi respeto y admiración. El devenir de la ciencia y la humanidad nos dirá algún día con datos reales y objetivos cual fue el más útil para la humanidad y el planeta tierra.
No obstante, está claro que los avances en el campo de la biología molecular y la ingenería genética provocaron cambios de paradigmas y revoluciones científicas en la segunda mitad del siglo XX, que fueron esenciales para avanzar en el conocimiento biológico de forma exponencial y alcanzar el estado actual de conocimiento y sus posibles aplicaciones biotecnológicas. Hay que reconocer que los grandes avances científicos del área de la bioquímica y biología molecular se han apoyado en desarrollos paralelos en otras áreas como la Biofísica, los nuevos materiales y las ciencias de la computación. Esto es una muestra más de que actualmente la capacidad de colaborar entre expertos complementarios es esencial para el avance de la ciencia. Para conseguirlo con éxito es conveniente centrarse más en los objetivos científicos que en los rankings u otras vanidades.

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España?

R.- A esta pregunta tengo que contestar con otra: ¿es que está articulada? Si es así, no me había enterado a pesar de llevar más de treinta y cinco años en el oficio. Los doctores españoles están muy bien considerados fuera de nuestro país. De modo que la mayoría de los que no tienen demasiadas ataduras personales y quieren seguir una carrera investigadora actualmente emigran al extranjero. Esto, como una experiencia de formación postdoctoral transitoria es estupendo, ya que permite adquirir una visión más amplia del mundo científico y la internacionalización profesional. Como solución permanente es un absoluto desperdicio de capital humano de nuestro país, que sólo pueden ignorar los indolentes incapaces de comprender el empobrecimiento que este hecho supone para el futuro de nuestro país. Formar un doctor en un área experimental tiene un coste mínimo aproximado de 200.000 Euros, una inversión cuyos beneficios potenciales se ceden gratuitamente a los países que los acogen. Es evidente que no recuperar ese know-how, no solo no es inteligente, sino que es y será desastroso para la capacidad de innovación y desarrollo de nuestro país. Ni Europa ni ningún país europeo por sí mismo es sostenible sin I+D+i, así que centrifugar el futuro de la I+D+i en España, es una actitud suicida. En más de tres décadas sólo he conocido unos poquísimos conatos, posteriormente abortados o devaluados, de incorporación o reincorporación de talento científico. Lamentablemente, esas ocasiones frustradas o desvirtuadas a medio plazo, le hacen perder credibilidad a cualquier oferta de retorno o incorporación de personal altamente cualificado, y la desmoralización de las nuevas vocaciones. Los sistemas de promoción también generan incertidumbre, y sufren cambios de criterios de evaluación/selección demasiados frecuentes. Creo que todo esto es consecuencia de que la carrera investigadora en nuestro país esté más influenciada por necesidades económicas y políticas de corto plazo que por un verdadero plan de futuro en aquello en lo que Europa ha sido (y debería mimar para seguir siendo) fuerte: capacidad de razonamiento, motor de nuevo conocimiento, y desarrollos innovadores y de calidad.

 

Biography

Francisca Sánchez Jiménez
Dpto. de Biología Molecular y Bioquímica de la Universidad de Málaga
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Francisca María Sánchez Jiménez (Ceuta, 1957). Licenciada en Ciencias Biológicas por la Universidad de Granada en 1979. Doctora en Ciencias (Biológicas) por la Universidad de Málaga en 1984. Dos estancias postdoctorales en la Universidad Católica de Roma y en la Universidad de California (campus de Santa Cruz). Desde su reincorporación en 1989, su actividad investigadora se ha centrado fundamentalmente en estudiar distintos aspectos relacionados con el metabolismo energético y del nitrógeno de modelos tumorales y de patologías inmunes. Durante la década de los 90 conformó el grupo PAIDI BIO-267, siendo investigadora principal (IP) de más de 10 proyectos de investigación relacionados con las aminas biogénicas. Directora de 14 Tesis Doctorales. Representante española en varias redes internacionales dedicadas al estudio de estas biomoléculas, y miembro de comités de gestión locales, nacionales e internacionales. A partir de 2006, ha sido también IP de la unidad 741 del CIBER de enfermedades raras.

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