Referencia

Haematologica June 2019 104: 1176-1188; Doi:10.3324/haematol.2018.206375haematologica

Autores

Agraz-Doblas, Antonio and Bueno, Clara and Bashford-Rogers, Rachael and Roy, Anindita and Schneider, Pauline and Bardini, Michela and Ballerini, Paola and Cazzaniga, Gianni and Moreno, Thaidy and Revilla, Carlos and Gut, Marta and Valsecchi, Maria G. and Roberts, Irene and Pieters, Rob and De Lorenzo, Paola and Varela, Ignacio and Menendez, Pablo and Stam, Ronald W.

Resumen

B-cell acute lymphoblastic leukemia is the commonest childhood cancer. In infants, B-cell acute lymphoblastic leukemia remains fatal, especially in patients with t(4;11), present in ~80% of cases. The pathogenesis of t(4;11)/KMT2A-AFF1+ (MLL-AF4+) infant B-cell acute lymphoblastic leukemia remains difficult to model, and the pathogenic contribution in cancer of the reciprocal fusions resulting from derivative translocated-chromosomes remains obscure. Here, "multi-layered" genome-wide analyses and validation were performed on a total of 124 de novo cases of infant B-cell acute lymphoblastic leukemia uniformly diagnosed and treated according to the Interfant 99/06 protocol. These patients showed the most silent mutational landscape reported so far for any sequenced pediatric cancer. Recurrent mutations were exclusively found in K-RAS and N-RAS, were subclonal and were frequently lost at relapse, despite a larger number of non-recurrent/non-silent mutations. Unlike non-MLL-rearranged B-cell acute lymphoblastic leukemias, B-cell receptor repertoire analysis revealed minor, non-expanded B-cell clones in t(4;11)+ infant B-cell acute lymphoblastic leukemia, and RNA-sequencing showed transcriptomic similarities between t(4;11)+ infant B-cell acute lymphoblastic leukemias and the most immature human fetal liver hematopoietic stem and progenitor cells, confirming a "pre-VDJ" fetal cellular origin for both t(4;11) and RAS mut The reciprocal fusion AF4-MLL was expressed in only 45% (19/43) of the t(4;11)+ patients, and HOXA cluster genes are exclusively expressed in AF4-MLL-expressing patients. Importantly, AF4-MLL/HOXA-expressing patients had a significantly better 4-year event-free survival (62.4% vs 11.7%, P=0.001), and overall survival (73.7 vs 25.2%, P=0.016). AF4-MLL expression retained its prognostic significance when analyzed in a Cox model adjusting for risk stratification according to the Interfant-06 protocol based on age at diagnosis, white blood cell count and response to prednisone. This study has clinical implications for disease outcome and diagnostic risk-stratification of t(4;11)+ infant B-cell acute lymphoblastic leukemia

Descripción

En este artículo he liderado una investigación sobre la Leucemia Linfoblástica Aguda en pacientes menores de un año con translocación en los genes MLL y AF4. Para ello, hemos sido capaces de recopilar la mayor cohorte de pacientes de esta rara enfermedad, 124 pacientes de diferentes hospitales europeos: Hospital Erasmus MC-Sophia children (Rotterdam, Países bajos), Hospital Armand Trosseau (París, Francia) y el Hospital Pediátrico San Gerardo (Monza, Italia). En la actualidad, los pacientes con esta enfermedad tienen muy mal pronóstico, con una supervivencia libre de enfermedad menor al 10% en los 5 primeros años.
Este estudio ha permitido identificar: la frecuencia mutacional más baja reportada hasta la fecha en cualquier tumor humano, así como mutaciones frecuentes en los genes RAS y la presencia de inestabilidad genética en las muestras en el momento de la recaída. A pesar de la ausencia de alteraciones genéticas, las muestras de los pacientes con la reorganización MLL-AF4 muestran un perfil transcripcional único con múltiples rutas de señalización alteradas que ofrecen nueva información sobre los mecanismos moleculares implicados en el desarrollo de esta patología y que abren la puerta a nuevos estudios para el diseño de estrategias terapéuticas más útiles para el tratamiento de esta trágica enfermedad.
Además, el análisis combinado de los estudios genómicos y transcriptómicos, junto con la caracterización del repertorio de variantes del receptor de célula B expresado por las células linfoblásticas de los tumores nos han permitido determinar que la leucemia se origina en un precursor pro-B inmaduro que aporta el contexto epigenético necesario para que la translocación MLL-AF4 juegue su papel conductor de la leucemia.
Por último, hemos demostrado que la expresión del gen de fusión recíproco AF4-MLL regula la expresión de multitud de genes importantes para el desarrollo de la patología y se asocia a un mejor pronóstico en los pacientes con leucemia.

 

AntonioAgraz CV min

 

REFERENCIA DEL INVESTIGADOR

Antonio Agraz Doblas es graduado en Biotecnología con mención en Biomedicina por la Universitat Rovira i Virgili. Seguidamente, cursó el máster en análisis de datos ómicos en la Universitat de Vic. En 2018, se doctoró con sobresaliente Cum Laude en Biología Molecular y Biomedicina en la Universidad de Cantabria bajo la dirección de Ignacio Varela y Pablo Menéndez, donde su proyecto principal de tesis fue la caracterización genómica y transcriptómica de la Leucemia Linfoblástica Aguda pro-B en pacientes menores de un año con translocación en los genes MLL y AF4. Acabada su etapa formativa, ha trabajado como científico postdoctoral en el campo de la onco-hematología, contando con un total de nueve artículos científicos publicados en las más prestigiosas revistas internacionales, ha participado en congresos nacionales e internacionales y ha colaborado activamente en proyectos de divulgación científica. Recientemente, ha realizado un MBA en industria farmacéutica donde se está desarrollando en el departamento médico, consiguiendo una gran experiencia en comunicación médica y en gestión de proyectos.

Leer más

¿Acabas de publicar un artículo interesante?

Manda la referencia a través de nuestro formulario.  Límite de edad 32 años. Los artículos seleccionados serán destacados como artículos del mes y participarán en el Premio al mejor artículo de jóvenes de la SEBBM, que se entregará en el congreso de la SEBBM (inscripción y alojamiento gratuitos).

Otros "Artículos del mes"

A Mammalian Target of Rapamycin-Perilipin 3 (mTORC1-Plin3) Pathway is essential to Activate Lipophagy and Protects Against Hepatosteatosis

24-09-2021

Background and Aims: NAFLD is the most common hepatic pathology in western countries and no treatment is currently available. NAFLD is characterized by the aberrant hepatocellular accumulation of fatty acids...

Leer más

NF-κB/IKK activation by small extracellular vesicles within the SASP

07-09-2021

Cellular senescence plays an important role in different biological and pathological conditions. Senescent cells communicate with their microenvironment through a plethora of soluble factors, metalloproteases and extracellular vesicles (EV). Although...

Leer más

α-Helical peptidic scaffolds to target α-synuclein toxic species with nanomolar affinity

28-07-2021

α-Synuclein aggregation is a key driver of neurodegeneration in Parkinson's disease and related syndromes. Accordingly, obtaining a molecule that targets α-synuclein toxic assemblies with high affinity is a long-pursued objective...

Leer más

Neutrophil infiltration regulates clock-gene expression to organize daily hepatic metabolism

30-06-2021

Liver metabolism follows diurnal fluctuations through the modulation of molecular clock genes. Disruption of this molecular clock can result in metabolic disease but its potential regulation by immune cells remains...

Leer más

G6PD overexpression protects from oxidative stress and age-related hearing loss

23-05-2021

Aging of the auditory system is associated with the incremental production of reactive oxygen species (ROS) and the accumulation of oxidative damage in macromolecules, which contributes to cellular malfunction, compromises...

Leer más

Renal tubule Cpt1a overexpression protects from kidney fibrosis by restoring mitochondrial homeostasis

25-04-2021

Chronic kidney disease (CKD) remains a major epidemiological, clinical, and biomedical challenge. During CKD, renal tubular epithelial cells (TECs) present a persistent inflammatory and profibrotic response. Fatty acid oxidation (FAO)...

Leer más

Astrocyte-mediated switch in spike timing-dependent plasticity during hippocampal development

29-03-2021

Presynaptic spike timing-dependent long-term depression (t-LTD) at hippocampal CA3-CA1 synapses is evident until the 3rd postnatal week in mice, disappearing during the 4th week. At more mature stages, we found...

Leer más

Ceramide chain length–dependent protein sorting into selective endoplasmic reticulum exit sites

22-02-2021

Protein sorting in the secretory pathway is crucial to maintain cellular compartmentalization and homeostasis. In addition to coat-mediated sorting, the role of lipids in driving protein sorting during secretory transport...

Leer más

Antigen retrieval and clearing for whole-organ immunofluorescence by FLASH

25-01-2021

Advances in light-sheet and confocal microscopy now allow imaging of cleared large biological tissue samples and enable the 3D appreciation of cell and protein localization in their native organ environment...

Leer más

Viral Bcl2s' transmembrane domain interact with host Bcl2 proteins to control cellular apoptosis

08-01-2021

Viral control of programmed cell death relies in part on the expression of viral analogs of the B-cell lymphoma 2 (Bcl2) protein known as viral Bcl2s (vBcl2s). vBcl2s control apoptosis...

Leer más

Socios Protectores